通用名藥物品種產業技術創新戰略聯盟 2013年度工作報告

　　聯盟概述

　　通用名藥物品種產業技術創新戰略聯盟于2009年4月由中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所發起，聯合浙江海正藥業、揚子江藥業集團、石藥集團以及原北藥集團等國內醫藥研發領先機構和龍頭制藥企業共同組成。聯盟旨在以通用名藥物品種的產業技術創新為載體，以國家戰略產業和區域支柱產業的技術創新需求為導向，以企業為主體，以多樣化、多層次的自主研發與開放合作創新相結合，以形成制藥企業產業核心競爭力為目標，圍繞產業技術創新鏈，運用市場機制集聚創新資源，實現企業、大學和科研機構等在戰略層面有效結合，共同突破產業發展的技術瓶頸，提升我國制藥產業整體水平。聯盟以中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所為理事長單位，以聯盟內企業的發展需求和各方的共同利益為基礎、以通用名藥物重大品種產業技術創新為目標、以具有法律約束力的契約為保障，聯合研發、優勢互補、利益共享、風險共擔。

　　聯盟成立之初，即確定了聯盟的長期目標：通過長期的合作，形成較為完善的聯盟運作長效機制和對產業升級有主導作用的產學研平臺，同時不斷攻克制約非專利藥物原料藥制造產業發展的工藝關鍵技術、核心技術和共性技術，獲取相應自主知識產權，形成具有國際競爭力的自主品牌，以及系列核心技術標準，直接提升聯盟內企業的產業核心競爭力。近期目標主要是抓住“重磅炸彈”級專利藥物過期的契機，針對通用名藥物產業工藝研究中的關鍵技術、共性技術開展聯盟創新活動的選題與創新，在科學選擇的基礎上，聯盟確定若干個對行業發展有重要意義的行業關鍵技術、共性技術項目，重點開發10個近年內專利過期的重大藥物品種的產業化研究，同時整合聯盟內部資源，積極申報承擔或參與國家或省重大、重點研發項目，提升聯盟的創新能力與產業水平。

　　本聯盟于2012年4月被國家科技部(國科發體[2012]293號)確定為國家產業技術創新戰略聯盟之一。

　　2013年工作要點

　　2013年聯盟的工作要點主要是兩方面內容：首先是延續聯盟建立之初確立的10個重大通用名藥物品種的產業創新研究。當前，全球醫藥市場將迎來制藥史上專利藥品到期最多的時期，大量療效好、消費市場穩定的“重磅炸彈”的藥物即將過期。到2015年，國際前十大制藥公司共有545億美元銷售額的專利藥過期，全球專利藥過期共計820億美元。這些“重磅炸彈”藥物涉及中國十大疾病領域，如心腦血管、癌癥、糖尿病等，市場份額巨大。根據國際、國內市場需求情況以及國內相關品種產業化開發的進展情況，選定阿托伐他汀、氯吡格雷、埃索美拉唑、喹硫平、奧氮平、吉西他濱、瑞舒伐他汀、普瑞巴林、利奈唑酮、伊馬替尼等10個專利過期或即將過期的重大藥物品種進行產業化研究，在產業化的研究過程中重點解決生產效率和環境保護，提高生產效率、降低生產成本，以確保我國制藥企業的長期穩定的國際競爭力。其次，開展我國通用名藥物發展的戰略研究，主要針對我國通用名藥發展的市場準入制度、產業結構、研制水平、國際化水平、價格與支付機制等問題開展研究，通過對我國通用名藥的發展現狀和發展路徑的分析，提出完善現行法規政策的思路和建議，促進我國通用名藥事業的發展。本年度主要聚焦在“高端制劑國際化”，重點對該領域當前存在的關鍵問題進行診斷分析，提出關于促進我國通用名藥物高端制劑進入國際市場的若干技術瓶頸及突破制約的建議。

　　2013年工作主要成果

　　2012年度聯盟的工作成果主要包括以下兩方面：

　　1、 通用名藥物重大品種創新研究進展順利

　　聯盟建立之初確立了阿托伐他汀、氯吡格雷、埃索美拉唑、喹硫平、奧氮平、吉西他濱、瑞舒伐他汀、普瑞巴林、利奈只唑酮、伊馬替尼等10個專利過期或即將過期的重大藥物品種進行產業化研究。該項創新活動受到了國家“重大新藥創制”科技重大專項的支持(課題編號2011ZX09203-002)，由海正藥業牽頭開展研究。目前課題研究進展順利，其中：

　　主要突破了阿托伐他汀鈣、喹硫平、孟魯司特產業化生產研究方面的3個關鍵技術：手性側鏈A8的化學-酶法合成路線、喹硫平或其可用鹽的制備方法(專利)、孟魯司特鈉中間體及孟魯司特鈉的合成方法(專利)。

　　手性側鏈A8的化學-酶法合成路線：經過對阿托伐他汀手性側鏈A8的多條酶法工藝路線的研究，明確了以4-氯乙酰乙酸乙酯為起始物料的手性側鏈A8的化學-酶法合成路線研究，建立了完備的A8化學-酶法制備的生物催化與產品偶聯分離的工藝技術。我們對整個工藝進行了詳盡的研究，特別是酶法工藝與化學工藝的順利銜接，使得酶法與化學步驟完美契合，這樣不僅大幅度的降低了成本，且是一條綠色工藝，大大減少了有機溶劑及試劑的使用，適合工業化放大生產。同時根據生產放大的要求，我們對A8化學-酶法步驟建立了相應的分析中控方法，使得每步中間體的反應過程及質量均可有效控制，對雜質也進行了詳細研究，這樣為該產品的產業化奠定了堅實的基礎。A8的化學-酶法工藝路線基本定型，基于本技術的整體工藝已完成產業化中試放大，基于中試結果的生產線建設正在籌備之中。根據三批批量50kg 的A8的試生產，其總收率平均達到75%左右;產品ee值達到99%;工藝收率比化學法提高6.7%，原料成本降低32%，工藝簡單穩定，適合放大生產。

　　喹硫平或其可用鹽的制備方法：本核心專利技術提供了供了一條以金屬鈦的烷氧基化合物Ti(OR)4為縮合劑，通過分子內的縮合反應來制備喹硫平或其藥用可接受的富馬酸鹽的方法.該技術可以避開富馬酸喹硫平其他相關合成工藝專利對該專項順利實施帶來的知識產權問題。該專利工藝減少了喹硫平合成工藝中原材料的使用，在胺化、成鹽和重結晶階段都有創新，可直接得到雜質含量<0.1%的產品。

　　孟魯司特鈉中間體及孟魯司特鈉的合成方法：該技術研發的核心瓶頸和主要技術難點在于探索中間體2-(2-3-(3-2(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇的方法，該方法在研發前期投入很大精力，之前合成方法均要采用劇毒且昂貴的重金屬做催化劑，2010年美國耶魯大學教授Robert H. Carbtree在Green Chemistry，2010,12,1362-1364報道利用芐二級醇在氫氧化鉀或氫氧化鈉作用下在芐基醇的β位發生良好的烷基化反應，而且該反應不需要劇毒、昂貴的重金屬做催化劑，收率良好。在運用該文獻成果于孟魯司特鈉中間體的合成上，出現很多雜質，經過后續的多次優化，才成功獲得專利方法。能為精神病患者提供價廉、質量好的藥物，以低成本制造可以實現好藥低價的目的，使得老百姓受益。通過酶法生物催化改進阿托伐他汀生產工藝對減少“三廢”排放，實現EHS一體化管理，具有重大意義，符合國家環保要求。同時，生物催化法的技術、高效綠色合成技術具有輻射示范的重要意義，并最終使得老百姓真正受益。

　　通過對瑞舒伐他汀鈣合成工藝和晶型研究，開發了直接制備鈣鹽的新工藝，成功制備出無定型瑞舒伐他汀鈣，產品質量穩定，規避了原研藥的晶型專利，取得了原料藥生產批件。研發的瑞舒伐他汀鈣片采用粉末直接壓片工藝，工藝過程簡單，不受濕、熱影響，產品質量穩定性好，批間重現性好，產業化程度高;選擇了應用最廣泛，且服用非常方便的口服給藥劑型，同時對片芯進行薄膜包衣，即提高了產品穩定性，也更易于為患者接受。

　　通過硫酸氫氯吡格雷工藝研究，嚴格控制拆分條件，使拆分過程制備出來的中間體氯吡格雷樟腦磺酸鹽收率和純度均有提高，從而保證了終產品的質量;開發了制備硫酸氯吡格雷Ⅰ晶型的新方法，制備了穩定的硫酸氯吡格雷Ⅰ晶型，取得了原料藥生產批件。建立粉末直接壓片制備硫酸氫氯吡格雷片的生產技術，使用微晶纖維素和甘露醇等多功能輔料，改善片劑成型性，增加片劑硬度，提高片芯質量，為包衣質量奠定基礎，同時加快藥物的溶出，該法具有工藝簡單、有助于提高對濕度敏感藥物的穩定性等優點。

　　成功突破了上述兩個產品技術壁壘，達到國際注冊的質量標準，取得了藥品生產批件，實現了兩個品種的產業化，在緩解我國人民在心血管疾病治療方面的用藥負擔的同時提高了中國醫藥企業在國際醫藥市場的競爭力。

　　奧氮平的研究主要進行穩定性留樣產品的考察工作，并按照《藥品注冊管理辦法》和相關法規的規定，完成CTD資料和相應綜述資料的撰寫工作;完善了晶型和粒度的研究資料，確定了奧氮平原料藥的藥用晶型和適用于制劑的粒度范圍。目前該項目正在進行原料藥和制劑的工藝驗證，待驗證結束后，盡快申報生產。

　　埃索美拉唑鈉原料及制劑已完成了原料藥合成工藝研究、藥包材相容性試驗、質量標準研究、6個月加速試驗、12個長期穩定性研究(穩定性仍在進行中)、中試研究、工藝驗證;制劑處方工藝研究、藥包材相容性試驗、質量標準研究、6個月加速試驗、中試研究、工藝驗證。刺激性、過敏性、溶血性試驗;已按CTD格式整理好申報生產資料，并向省局直接申報生產。目前正在審查階段。

　　完成了利奈唑酮的中試生產研究工作;初步建立了利奈唑酮原料藥的企業質量標準;利奈唑酮原料藥的中試生產工藝為自行研究開發，對該工藝進行了專利申請，申請號為201310700336.4。

　　普瑞巴林的產業化方面，突破了國外技術壁壘，對普瑞巴林原料藥和制劑的工藝進行了研究，開發了新的原料藥和制劑工藝，并通過小試、中試、生產放大等研究對新工藝進行了反復驗證，結果證明通過2項新工藝生產的普瑞巴林原料和制劑質量均與國外原研產品一致。膠囊制劑順利完成了中試放大，通過控制原料藥粒度，保證了膠囊的裝量差異在5%以內，含量達到質量標準要求的95-105%合格范圍。75mg和150mg兩個規格共計6個批次的中試結果表明，工藝過程參數符合設計要求，各批次收率和質量穩定，制劑溶出度和相關雜質等和原研廠膠囊質量一致。

　　2、中國通用名藥高端制劑國際化發展研究

　　中國已成為世界制藥大國，但還不是制藥強國。中國制藥業仍存在生產規模與產業集中度低、研發水平低、產品附加值低、新品種少等諸多問題。從這個角度看，中國制藥業擁有巨大的上升空間和發展潛力。世界制藥強國大多經歷過適于本國國情的發展道路，日本走過的路可供借鑒：日本的新藥開發在上世紀80年代以前和中國現在的情況類似，以仿制藥為主。后來在日本政府的大力扶持與引導下逐漸形成了獨立自主的研發能力，出現了武田、三共、住友等一批研發型企業，最終發展成為世界制藥強國。在藥品制造價值鏈中, 呈大宗原料藥-特色原料藥-通用名藥-創新藥物的金字塔結構。印度制藥產業從80 年代的大宗原料藥發展到90 年代的特色原料藥, 并在90 年代末進入通用名制劑藥業務,目前又開始介入新藥研發, 實現了在產業價值鏈上的兩端延伸。印度原料藥產業不斷調整產業結構實現了產業升級, 已經誕生了數家具有國際影響力的制藥企業。印度制藥企業已經形成更具國際化、更具競爭力的發展模式, 可以稱之為“印度模式”。

　　目前, 我國原料藥產業面臨諸多不利因素。如國際市場競爭加劇、環保壓力加大、出口退稅率下降、利潤空間被進一步壓縮, 都促使我國原料藥產業調整產業結構。實現我國藥品制造價值鏈的兩端延伸, 日本和印度制藥產業的發展模式值得我們學習研究。從“印度模式”求“中國之路”, 不斷調整產業結構, 實現產業結構的升級, 是中國原料藥產業的必然選擇。通用名藥仿制，可以與創新藥的長遠發展形成有力互補。創新藥的研發是必須，是中國制藥行業的后備力量，投資大，周期長，收效大;而仿制藥的特點是投資小，周期短、收效快，企業積極性高。兩相結合，可為中國制藥企業步入國際市場推波助瀾。因此開展通用名藥物的產業化與國際化，是促進企業參與創新的最有效手段，也是促使企業規模化、國際化、品牌化發展的最佳途徑。

　　我國的原料藥生產制造水平已獲得國際制藥業的認可，化學原料藥出口品種呈多元化和精深化的特點：2012年，化學原料藥在出口額中所占比重為47.7%，仍是規模最大的出口類別，有30個品種出口額超過1億美元，重點產品包括維生素E、維生素C、6-APA、撲熱息痛等。“十二五”以來，一些中小規模特色原料藥成為新的增長點，如番茄紅素、甾體激素類產品、輔酶Q10、4-AA、沙坦類產品、阿托伐他汀等。一些醫藥原料藥及中間體出口向下游醫藥及產品延伸，如青霉素類產品從出口青霉素工業鹽、6-APA等中間體向出口阿莫西林轉移，頭孢抗生素近年以無菌粉出口為主，且已進入到發達國家市場。但仍缺乏品牌認同度知名度，究其原因，主要是在國際規范市場銷售的自主品牌藥品嚴重匱乏。而解決這一問題的最有效手段是促進我國制藥企業自主品牌制劑尤其是高端制劑的國際化。

　　我國已初步具有推進高端制劑國際化的條件和基礎。化藥制劑出口近年來已經取得較迅速的增長。“十二五”以來化藥制劑出口年均增長30.7%，在全部出口額中所占的比重從2010年的3.8%增長到2012年的5.4%，在藥品類出口額中所占比重從2010年的5.8%增長到2012年的8.5%。2012年化藥制劑對歐、美、日、澳等發達國家的出口額超過了發展中國家，對發達國家市場的制劑出口額中，內資企業所占的比重首次超過了國外制藥公司在華獨資或合資企業，其中浙江華海藥業2013年制劑出口額達到了8000萬美元以上。制劑出口產品附加值也逐步提高。國內企業在歐美發達國家注冊的制劑ANDA和MA累計達到70個左右，我國制劑出口正逐漸從承接國際市場代工為主向自主品牌轉變。經過多年摸索，國內企業發展了一些適合自身特點的制劑國際化路徑，出口產品逐漸從傳統的大宗仿制藥，向緩控釋制劑、專科用藥、首仿藥等高端制劑延伸。其中華海藥業新產品拉莫三嗪控釋片2013年在美獲利超過億元,市場的占有率高達52%;;海正藥業有6個抗腫瘤注射劑在歐盟注冊，免疫抑制劑他克莫司在歐盟擊敗多家國外藥企實現首仿，取得了180天的銷售獨占期;恒瑞醫藥抗腫瘤藥物伊立替康、奧沙利分別在美國和歐盟上市，環磷酰胺即將獲批，形成了有競爭力的產品組合。此外一些傳統的化學原料藥優勢企業，如人福藥業、京新藥業、普洛康裕、齊魯制藥等，依托原料藥國際市場的優勢向制劑國際化延伸，初步形成全新產業鏈的國際競爭力。

　　通過對我國制藥行業尤其是通用名藥物制藥行業發展現狀與趨勢分析，聯盟一致認為今后三至五年中大力促進通用名藥物制劑尤其是高端制劑的國際化，對于快速提高我國化學制藥產業水平、擴大自主品牌藥物的國際知名度市場影響力具有重要的意義。而由此形成的對中國品牌藥物的認同度將會極大地有助于我國自主創新品種在國際市場的推廣大與競爭，從而真正使我國的化學制藥產業在國際市場占有一席之地。

　　總體來看，全球醫藥市場平穩發展趨勢為我國醫藥外貿發展提供了有利的市場環境，醫藥進、出口增速提升，貿易平衡繼續改善。但不確定因素依然較多，全球經濟復蘇趨緩，下行風險加大，新興市場和發展中國家增速回落，我國醫藥傳統優勢面臨新的挑戰，出口發展方式面臨改變，高端市場有待突破，挑戰與機遇共存。

　　為力促自主品牌制劑品種的國際化，尤其是高端制劑的國際化發展，聯盟向國家建議在重大專項中設立高端制劑國際化關鍵技術研究，通過品種研究發展促進高端制劑國際化的核心技術發展，重點包括各種與緩控釋制劑相關的關鍵技術、無菌長效注射制劑相關技術等，同時為最大限度地服務于制藥行業，聯盟主動打破自有團體的束縛，建議國家從全局出發整合更多優勢資源共同發展。在聯盟的力促下新藥創制重大專項將高端制劑國際化關鍵技術研究列為了2015年重點發展的專項課題，從而為我國化學制藥行業的戰略發展做出了重大的貢獻。

　　目前，通用名藥物品種產業技術創新戰略聯盟正按照聯盟建立之初的宗旨開展通用名藥物產業化的創新研究以及我國通用名藥物發展的戰略研究，不斷為我國通用名藥物制造產業發展提供服務。2014年聯盟的重點仍將主要集中在兩方面，一是全力推動確定的10個重大通用名藥物品種的產業化創新研究，迅速集中形成我國通用名藥物的品種隊伍;二是繼續開展通用名藥物發展的戰略研究，重點探索如何在聯盟內部深入推廣國際規范化的產業生產，提升我國通用名藥物的國際市場準入能力。總之，通用名藥物品種產業技術創新戰略聯盟將不遺余力地推動我國通用名藥物產業的全面發展與提高。

　　通用名藥物品種產業技術創新戰略聯盟

　　(中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所代章)

　　2014年2月21日