抗體藥物產業技術創新戰略聯盟2012年工作總

 　　抗體藥物產業技術創新戰略聯盟自獲得科技部聯盟試點后，以加快我國抗體藥物發展、趕超世界先進水平為目標，以滿足我國老百姓用藥和醫改需要為出發點，加快聯盟發展。現將2012年年度總結報告如下：

　　一、2012年工作總結

　　在聯盟試點期內，“形成一個鏈，捏緊一個拳，競爭促發展，運行與管理”，規范聯盟建設，加快中國抗體藥物的快速發展。

　　1、形成一個“鏈”

　　中國抗體藥物由于起步較晚，比歐美發達國家落后許多。我們清楚的認識到：在抗體藥物領域中國沒有“航母”，但可以有“聯合艦隊”。這個“艦隊”就是抗體藥物上中下游的一條完整的技術創新鏈。

　　在這根鏈上，由軍事醫學科學院三所、八所、北京生物制品所、解放軍總醫院、國家抗體中心開展新靶點發現藥物設計研究，由上海張江生物、迪賽諾、北京天廣實等開展培養條件優化、關鍵原材料研發，由中信國健、海正藥業、哈藥集團、華藥集團、迪賽諾制藥、北京天廣實等開展大規模培養技術、大規模蛋白純化、質量控制和高效表達載體的研發，由國家抗體中心、 張江生物、解放軍總醫院開展抗體臨床前、臨床研究，由中信國健、海正、哈藥、華藥、迪賽諾等開展生產線建設和商業化生產。

　　從而很好地起到聯盟與協同推進的作用，形成了基礎良好，團隊強大，功能完全，技術完整，優勢互補，協同互助，目標明確，責任清晰的技術創新鏈。

　　2、捏緊一個“拳”

　　聯盟的這個“拳”就是技術創新。聯盟的主要任務就是組織全體成員圍繞產業開展創新工作。

　　一抓技術平臺建設

　　在已建立國家抗體藥物工程中心、抗體藥物研制國家重點實驗室、抗體藥物國家重點實驗室、腫瘤靶向治療和抗體藥物教育部重點實驗室、抗體藥物浙江省工程研究中心、上海抗體藥物國家工程研究中心的基礎上，重點抓創新平臺建設，包括抗體人源化改造技術平臺、人源抗體制備技術平臺、全人抗體設計技術平臺、抗體高效表達技術平臺、哺乳動物細胞大規模發酵技術平臺、大規模分離純化技術平臺、質量分析技術和制劑技術平臺等，為抗體藥物開發奠定基礎，為人才引進筑起鵲“巢”。

　　二抓關鍵共性技術突破

　　重點圍繞以下十大關鍵共性技術開展研究：

　　(1)抗體庫、抗體篩選和抗體結構分析技術體系。初級庫庫容 3.6×107，工作庫庫容 1.8×1011。進一步完善針對疾病相關靶標(Her2、EGFR、TNF、CD20、BLyS等)高通量制備、篩選抗體技術，獲得了一系列功能性抗體。建立了高通量篩選、抗體快速類型轉換和瞬時表達、基于計算機輔助設計的抗體人源化和抗體體外親和力成熟關鍵技術，依托上述技術開展了VEGF、IFN-a1b等靶標的治療性抗體研究，均獲得了親和力小于1nM的具有治療價值的抗體。

　　(2)抗體人源化改造技術。建立新的抗體人源化技術，實現抗體的人源化、高穩定性、特異效應功能。全人抗體改造技術將計算機輔助分子設計和虛擬篩選方法與抗體結構信息、抗體構象特征有機結合提出了“新型人源抗體分子合理設計”的理念，并建立了相應的設計流程。

　　(3)建立了基于大容量全合成人抗體庫的人抗體制備技術。從抗原抗體相互作用立體結構信息，抗體人源化改造、抗體分子設計、靶向抗體庫，以及大容量抗體庫，構建人源化及全人抗體。

　　(4)細胞構建、重組和優化關鍵技術體系建立。完成了抗CD20新型抗體穩定細胞株的構建、優化和抗Her2抗體MIL5穩定細胞株的構建、優化。

　　(5)無血清培養基和重組蛋白A親和層析介質研制關鍵技術體系。自主開發新型、個體化培養基，應用研制的個體化細胞培養基，存活細胞密度高于8×106 細胞/ml，確立了批次3000-5000L規模的無血清無動物成分培養基生產工藝，自主開發了高效重組蛋白A親和層析填料實現其規模化生產。

　　(6)建立針對傳染性和感染性疾病抗體的體內外評價關鍵技術體系。包括抗狂犬病毒中和抗體評價方法，抗呼吸道合胞病毒(RSV)中和抗體評價方法，對不可分型流感嗜血桿菌保護性抗原進行篩選。

　　(7)抗體化學偶聯物及抗體力達霉素重組融合蛋白關鍵技術體系。初步掌握了“兩步法”耦聯工藝，制備了aHer2-DM1樣品，并完成了活性測試，正在開發“一步法”的新型耦聯工藝。抗體力達霉素重組融合蛋白的技術平臺已建立。

　　(8)建立高通量固相、液相，細胞等篩選技術。針對HER2、VEGF、CD20等12個靶點獲得19株功能抗體。

　　(9)建立工藝流程的集成優化關鍵技術體系。進行整個工藝流程的集成優化(integrated optimization)，實現整個工藝過程的管道化、自動化和封閉化，達到了大規模細胞培養生產重組抗體藥物的智能化水平。

　　(10)建立哺乳動物細胞高效大規模培養技術體系。構建了2套具有自主知識產權的抗體表達系統。(1)定點、可擴增的抗體高效表達系統，利用該系統針對12個靶點獲得14株具有開發前景的抗體穩定表達細胞系;(2)基于DNA物理結構的非擴增抗體真核高效表達系統，利用該系統，規模培養達到0.5～5g/L的國際先進水平，規模達到8000L/年。

　　三抓新藥開發

　　以生物仿制藥為基礎，加快國際上已上市的抗體藥物的研發，以滿足國內臨床需要，降低老百姓醫療費用。

　　以國際前沿的新靶點、新結構、新用途開發新藥。

　　以國際先進技術開發新藥，特別是利用抗體化學偶聯物關鍵技術開發ADC新藥、利用糖基化改造開發新藥。

　　四抓產業化推進

　　開展大品種改造;開展中試生產線建設，提高中試生產能力;開展大規模生產線建設，提高我國生產能力。

　　3、競爭促發展

　　(1)對聯盟內競爭與合作的認識

　　聯盟的發展，需要合作，更需要競爭。

　　聯盟內部需要合作，無可非議。這種合作，一是共同圍繞我國抗體產業的發展進行共同研究、共同探討、共同謀劃的合作。二是相互之間有償代工、委托研究等方面的合作。三是成果轉讓、共同開發的合作。合作方式：優惠優先服務，共同合作研究，產學研結合和知識產權分享。

　　但更需要競爭。聯盟成員是現實社會成員，是企業或事業單位的利益主體。各成員單位由于法人主體的不同，利益關系的不同，各聯盟成員之間勢必存在著同行競爭。這種競爭，是良性的競爭。正是有了這種競爭，才推進著行業的發展，推進著我國抗體事業的發展，應該值得提倡。

　　(2)成果轉化與服務產業發展

　　首重，點抓了無血清、化學成分確定性培養基成果轉化與服務產業發工作。北京天廣實生物技術有限公司開發了具有自主知識產權MaxEsspressionTM的系列培養基的基礎上，近一步開發適用于多種宿主細胞的培養基，(包括種子放大培養基、生產培養基和流加培養基)。將現有干粉培養基生產的批次球磨工藝升級換代到連續式的針磨工藝，擴大干粉培養基的生產能力，達到設計年產能干粉培養基10,000公斤(可配置液體培養基約700,000升)，液體培養基5000升。除為抗體藥物產業化公共服務中試平臺提供配套支撐外，以低于進口產品的價格對外銷售高質量的商業化培養基，并針對聯盟內的用戶提供培養基特異性優化的技術和生產服務。目前，該產品已經在天廣實100升規模和浙江海正藥業300升細胞培養規模的中試生產中成功應用于多個抗體品種的生產。已經與浙江海正藥業和山東齊魯制藥簽訂了長期的培養基優化技術服務和干粉培養基訂購合同。

　　其次，抓對外提供公共技術服務。軍事醫學科學院、北京天廣實公司利用現有技術平臺，針對國內企業產業化技術能力不足的瓶頸，提供一系列的抗體藥物產業化技術服務，包括：1.新型抗體的構建、篩選、人源化與功能評價;2.高表達穩定細胞系構建、細胞培養、蛋白純化生產工藝優化;3.化學成分確定培養基特異性優化和生產;4.分析質控方法的建立與驗證、制劑開發與穩定性研究;5.非GMP100-500L規模臨床前樣品委托生產。主要開展的技術服務包括：德國Inflax公司(aC5A抗體人源化)、軍事醫學科學院(新型aHer2抗體TGHF委托中試生產、蓖麻毒素抗體工藝開發與中試生產等。

　　第三，抓新藥成果轉化。主要包括天廣實公司把技術成果轉讓給聯盟內的成員或第三方。如轉讓給浙江海正藥業(MIL40、MIL45抗體項目技術轉讓)、山東齊魯制藥(QL1209抗體項目技術轉讓、QL1207細胞株培養基優化與生產)、珠海麗珠(MIL5抗體項目技術轉讓)等，各項合同見附件。天廣實公司對外提供的技術服務涵蓋了抗體前期構建、臨床前階段項目轉讓(包括細胞系構建、工藝開發、分析制劑)、培養基特異性優化及生產和中試生產外包服務等產業化的不同階段。抗體項目轉讓的接受方都是國內的大型藥企，通過項目生產細胞株的轉讓從而帶動了培養基的銷售。

　　4、聯盟的運行與管理

　　(1)聯盟的運行機制

　　重點是建立“五大機制”。

　　投入機制：目前聯盟成員的創新與產業化投入全部由自己承擔。聯盟秘書處的人員工資福利、日常辦公管理費用由聯盟承擔單位承擔。

　　信用機制：是聯盟成員單位在聯盟內所做到，并要求大家遵守的。

　　責任機制：聯盟成員為完成聯盟所交給的任務，都視為一種責任。

　　利益共享：在聯盟內你做了事情，包括知識產權，就可獲得對價的利益共享。

　　創新機制：在聯盟內尊重創新、鼓勵創新，優先獲得項目支持優先獲得成果轉讓，也就是說跟會員價一樣可以優先使用。

　　(2)聯盟的管理

　　承擔單位海正藥業全部落實了法人責任制。課題申報和立項中的組織指導，課題實施中的協調服務，資產和成果管理中的統籌開放，課題管理全過程中的支撐服務。

　　配套支撐條件做到了“四到位”，即配套資金全部到位、人員到位、研發設備設施、場所及公用工程、環保等配套到位，課題檢查、考核與獎懲到位。

　　聯盟成員實行任務分工、需求分解、共同創新、市場化承擔費用和風險。聯盟內部的合作，實現優勢互補，資源共享，利用抗體中心的平臺，開發各自的產品，但收取一定的費用。與聯盟外部的合作，如哈藥與浙江大學、哈爾濱醫科大學、東北農業大學等品種開發、共建實驗室、人才培養等。海正與華東理工大學合作開展大規模培養等。

　　(3)聯盟的日常管理

　　本課題牽頭單位，負責聯盟有關事宜，分配專項經費，協調、監督整個課題的研究進展。聯盟設立理事會、專家委員會和秘書處。

　　實行目標管理、經費管理及動態考評，確保課題實施。

　　每季一次書面總結，每半年一次聯盟成員會議，每年度一次總結會。

　　(4)項目管理與考核機制

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　　二、取得的主要成果及其水平

　　1、主要成果

　　(1)完成臨床前研究到正在申請新藥證書3個。

　　(2)完成候選藥物、細胞株和新藥評價6個。

　　(3)累計建立示范生產線7條(2×500L、 3×750L、2×3000L)，在建10條(2×2250L 、2×3000L、 6×5000L);建立中試生產線11條：3×200L、2×500L、5×300L和1條一次性袋式激流細胞反應器。

　　(4)突破了10項關鍵技術，建立了高效哺乳動物細胞表達系統技術，抗體細胞表達量突破3g/L。

　　(5)完成益賽普大品種改造，產能提高300%以上。

　　(6)開發具有自主知識產權的培養并已開始投入商業化運作。

　　(7)完成對外提供服務10項。

　　2、對戰略性新興產業發展的作用和影響

　　(1)推動戰略性新興產業發展

　　正在開發30多個抗體藥物，其中正在申請新藥證書3個，這批抗體藥物開發成功，將對我國發展戰略性新興產業的發展，加快轉變經濟發展方式起到巨大的推動作用，全面提升我國抗體藥物的國際競爭力，為老百姓提供優質、價廉的生物藥。

　　(2)實施自主原創新藥

　　一批具有自主知識產權的原創性抗體藥，如全人源抗EGFR中和抗體 、全人源抗INFa中和抗體、HF等。

　　(3)產能規模大幅度提升

　　目前已經建成和在建的動物細胞發酵罐達到5萬L，比3年前增加了16倍，為我國抗體藥物產業化發展奠定了扎實的基礎。

　　(4)突破一批關鍵共性技術

　　突破了10項從研究到產業化的關鍵共性技術，縮短了與國外的差距。

　　三、存在的困難與問題

　　1、抗體藥物的研發與產業化成本太高，“燒”錢太利害，聯盟成員單位難以承受。

　　目前抗體藥物開發與中試、產業化的成本估算(見下表)

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　　2、抗體藥物審批周期太長。

　　三、2013年工作計劃

　　1、嚴格按科技部的要求，加強聯盟建設和管理。加強制度建設，制定和完善聯盟發展的各項規章制度。建立聯盟網站。定期或不定期召開聯盟理事會、專家委員會會議，研究聯盟發展重大事項。定期檢查、督促各課題按時完成。

　　2、加強聯盟體制與機制創新，探索新的運行模式。主要是探索知識產權分配模式和經濟共同體系利益模式。

　　3、加強聯盟創新活動。重點是強化創新能力建設，突破一批關鍵共性技術，發展生物仿制藥，加快創新藥開發。

　　4、舉辦一次國際/國內“抗體藥物發展戰略與發展論壇”。

　　5、開展我國抗體藥物發展戰略與發展的調研與研討，組織制定產業技術發展規劃、路線圖，為我國抗體藥的發展提出建議。

　　6、加強人才的引進和培養。