流感疫苗技術創新戰略聯盟

　　一、聯盟概況

　　流感疫苗技術創新戰略聯盟由中國醫藥集團總公司牽頭組建，組成成員包括國內從事疫苗研發、生產的企業、科研院所、高等院校共22家單位。聯盟以課題為紐帶，通過產學研聯合攻關，共同致力于流感疫苗研究和生產中的共性、關鍵技術問題研究與裝備技術升級，進行流感疫苗發展的前瞻性技術研究，整體提升國內流感疫苗領域的自主創新能力和國際競爭力，保證我國應對大流行性流感的疫苗供應能力，同時帶動解決我國疫苗產業發展面臨的關鍵和共性技術問題。

　　二、面臨的產業技術進步問題

　　我國是流感的多發地。每年流感發病數可達到上千萬人，1957，1968和1977年三次大流行毒株均首發于我國。1997年在中國香港人群中發現了禽流感H5N1感染病例，1988年以來WHO每年公布的流感病毒株有一半來自中國，2009年全球范圍內爆發的甲型H1N1流感，中國仍是高發區，據報道截至2009年12月31日，全國31個省份累計報告甲型H1N1流感確診病例120498例，死亡648例。

　　季節性流感疫苗在我國已經使用多年，目前全國有10家企業生產，是世界上擁有流感疫苗生產企業數量最多的國家。每年3-4月廠家從WHO合作試驗室獲取疫苗毒株，采用雞胚培養技術生產，劑型為西林瓶和預充式注射器裝三價滅活裂解疫苗，生產技術較為成熟穩定，我國三價季節性流感疫苗的產能可達到5000萬人份/年。

　　生產的同時我國的研究機構、多家流感疫苗生產企業也積極開展了新型流感疫苗的研究，目前我們的研究方向緊跟國際趨勢，并取得了不少的成果。可以說：雖然我國流感疫苗在研發、生產上與國際水平相比存在一定的差距，但是在流感疫苗研究生產相關領域我們已經具備了良好的發展基礎。

　　目前，流感疫苗產業發展面臨的主要問題有：

　　(1)盡快建立起我國流感疫苗應急供應的技術能力

　　要在流感爆發后的短短數月間提供足夠大規模人群免疫的疫苗,對疫苗生產廠提出了挑戰，需要在疫情發生前做好充分的準備。幸運的是，2009年的甲型H1N1流感病毒可以常規季節性流感疫苗的生產方式進行生產，但是為了應對未來可能出現的新的大流行流感毒株，我們必須加快研究開發、新疫苗和疫苗新劑型等的研究，這些方面目前我們均落后于國際同行。

　　(2)提高流感疫苗生產企業的積極性，保證疫苗的生產能力

　　在我國，季節性流感疫苗屬二類疫苗，大部分是由受種者自己掏錢接種的疫苗，這決定了它的接種率與經濟水平，與疾病防治知識的宣傳力度，與臨床醫生對流感疫苗接種的態度等因素有關系。我國季節性流感疫苗接種率遠遠低于歐美發達國家，大約為2%-3%。疫苗的使用量不穩定，每年報廢率達到20%以上，這嚴重挫傷流感疫苗廠家生產開發疫苗的積極性，生產廠家不敢盲目提高流感疫苗的產量，不利于保證和提高我國大流行流感疫苗的生產儲備能力。

　　疫苗產業發展面臨的一些共性問題：

　　(1)技術創新能力不足。疫苗關鍵技術投入和研究落后于國際同行，疫苗上市產品多，但質量卻低于國際同類產品。新型疫苗品種開發滯后，落后國外大公司5-10年。

　　(2)大規模和超大規模產業化建設不足。我國流感疫苗生產企業數量眾多，單個企業的生產規模，硬件設施不足，產品的開發力量相對薄弱，同樣的產品低水平重復生產，產品質量參差不齊，缺乏市場競爭力，需要進一步提高企業規模和生產規模，加強競爭力。

　　(3)缺乏產業鏈發展的支撐平臺。由于過去整個生物制品行業的投入不足，有限的資金主要用于單項產品的個別支持，而忽略了整個產業鏈中各項支撐平臺，尤其是開放性的產業化技術支撐平臺的建設，結果是各家企業新產品的研制過程總是從頭做起，重復探索，缺乏各種成熟的整體解決平臺的技術和能力支持，嚴重制約了我國生物制品整體質量水平的提升，導致產品的升級換代、規模化生產和新產品的研制進度緩慢。

　　(4)產學研結合的運行機制需進一步完善。我國生物醫藥與疫苗生物技術研發的主體是科研院所和高等院校，其技術偏重在實驗室規模。在以市場為導向的生物技術企業中，科研人員主要從事的是技術改造工作，大部分企業無法成為醫藥研發的創新主體，使一些關鍵性產業化技術長期沒有突破，制約了產業向高技術、高附加值下游產品領域延伸。如何完善以企業為創新主體，產學研結合的創新機制顯得十分迫切，真正實現以市場為導向，為技術創新為發展驅動，加快科技成果轉化。

　　二、構建產業技術創新鏈

　　突破流感疫苗研發-生產-評價完整產業鏈中亟待解決的重點、難點核心技術，建立流感疫苗研發的公共技術平臺，建立應對大流行性流感疫苗研制、生產的技術和產業化能力儲備。

　　1、建立流感疫苗種子株構建、評價和質量控制體系

　　利用反向遺傳學技術和經典重配技術平臺獲得生產用疫苗毒株。建立相關的重組質粒庫，菌種庫，細胞庫和重組病毒庫，建立種子庫的檢定項目。制備血凝素抗原和血清的參考品。建立GLP實驗室所必須的管理性文件和技術性文件，形成GLP的認證。

　　2、開展新型疫苗的研制

　　包括：基因工程疫苗，廣譜型流感疫苗、基于細胞培養的疫苗、新型佐劑疫苗的研制等。

　　(1)基于細胞培養的流感疫苗的開發：使用雞胚生產流感疫苗安全有效，技術成熟，但是其潛在的缺點(雞胚的大量來源受限、病毒培養周期過長、勞動強度大、不易于質量控制和保證)制約了流感疫苗的產能擴大，品質提高和應急生產。摸索小培養體系中細胞培養和病毒擴增的最佳條件，并逐級擴大到生產規模以進行病毒的規模化擴增，建立大規模動物細胞病毒培養的關鍵技術平臺。

　　(2)誘導廣譜和持久免疫的流感疫苗的開發：依據現有的流感疫苗研發策略和技術路線只能產生亞型內抗原匹配較好的毒株間的免疫保護，要保證疫苗的效果，毒株必須隨著流行毒株的改變而改變，生產周期長，成本高。選擇流感病毒的基質蛋白-2胞外段和凝血素-2的保守肽段為廣譜疫苗的候選抗原，通過計算機模擬優化，配合佐劑，制備廣譜型疫苗。建立病毒抗原的篩選、抗原優化以及重組抗原的大規模表達純化的技術平臺。

　　(3)新型疫苗佐劑的開發：開發除鋁佐劑外的新型疫苗佐劑。

　　(4)基因工程亞單位疫苗的研究開發：利用酵母、昆蟲細胞或動物細胞表達系統表達流感病毒的保護性抗原。

　　(5)新型免疫途徑的流感疫苗研發：主要集中于鼻腔免疫疫苗、皮內非注射疫苗的研發。

　　3、疫苗生產工藝、質量標準和檢測方法的研究

　　降低產品中有害成分如硫柳汞、內毒素、雜蛋白等的含量，使現有產品質量大水平提高，與國際標準接軌;

　　4、疫苗劑型

　　用于減少抗原用量或者接種次數，提高疫苗在免疫應答減弱者(新生兒、老人、免疫缺陷者)的疫苗接種效力。

　　5、不同年齡人群流感疫苗使用效果和安全性評價方法研究

　　聯盟中的大學和科研院所：主要從事與流感疫苗研發相關的應用基礎性研究、疫苗種子株構建評價、檢測方法的研究和質量控制系統的建立。疫苗生產企業：主要從事疫苗的研制、生產工藝研究、產能擴大和臨床研究工作。

　　三、聯盟的組織機構和運行機制建設

　　根據聯盟章程，流感聯盟下設理事會，常務理事會和秘書處。通過設立研究項目，選擇最合適的項目參與企業，聯合攻關。在組織機構和運行機制上，未來流感聯盟要堅持：

　　(1)建立、完善理事單位聯絡員管理制度，強化聯盟理事單位間的信息統計和溝通工作，更好地為聯盟成員和行業發展提供服務;

　　(2)定期召開聯盟理事會議、專家會議，研究制定聯盟中長期發展規劃、年度工作計劃，討論確立聯盟內重點科技開發項目;

　　(3)科技項目的來源應當是在聯盟成員單位內，本著急需解決、與生產實際結合緊密、影響產業未來發展的關鍵技術和產品的開發，開展了項目征集工作。

　　(4)建立與政府科技主管部門的定期聯絡機制，及時溝通情況，協調解決運行中的問題，積極爭取國家相關部門對聯盟建議的重點研發項目給予支持。

　　(5)建立聯盟成員間的定期聯絡機制,促進聯盟成員間的信息溝通，促進成員間通過多種方式進行產學研合作。